青岛“向海问药”的半个世纪
在我国海洋药物的研发历程中，一代又一代海洋科研工作者前赴后继，艰苦奋斗。潮起潮落，许多研究人员和他们的科研项目已经沉淀在了历史里。但由此产生的科研成果——国产海洋药物目前临床需求量巨大，而且被医学界证明功效显著。这些药物有一个共同特点：皆以海藻为原料研发，且都来自青岛。
这与我国长期利用海藻的历史有关，也得益于青岛是全国最早利用海藻开展海洋药物研究的城市。自20世纪60年代至今，青岛向海问药，跨度长达半个多世纪。近年来，青岛加快打造中国的“蓝色药库”，海洋药物研发进入快速发展期。
日前，青岛海洋生物医药研究院与青岛黄海制药有限责任公司共同成立的青岛海济生物医药有限公司成功实现首轮融资，进一步支持“蓝色药库”开发计划，推动海洋药物梯次产出。这代表着青岛海洋药物研发的一大趋势：引导社会资本参与，更加注重成果本地转化。
青岛海洋生物医药研究院执行院长张栋华说，立足海藻综合利用基础，青岛对海洋药物的研究对象正在从海洋植物向海洋动物、海洋微生物拓展，海洋生物采集的海域从近海向深远海和极地延伸，充分发挥海洋科技创新优势，进一步抢占海洋药物研发的制高点。
海带、海带渣与海洋药物
“如果把海带泡在水中，海带里的碘、甘露醇等成分就会溶解到水里。最早进行海带加工的时候，就是用水泡，但是溶于水的成分比较杂，不太好处理。于是再添加碱浸泡液，将大分子成分沉淀下来，我们将其称之为碱凝沉物，俗称海带渣。20世纪70年代以前，我国海带加工产生的海带渣都被直接丢弃了。”
初次见到中国科学院海洋研究所（以下简称“海洋所”）研究员张全斌时，是年9月。电话里，他谦逊寡言。见面后，仍然如此，但和蔼可亲，直言“谈成果不到时候，聊聊天还是可以的”。当时，他们团队刚刚与青岛蓝谷药业有限公司签署慢性肾病海洋药物开发合作协议，而该海洋药物的主要成分褐藻多糖硫酸酯，就是他们发现并从海带渣中提取的。
将海带渣变废为宝，听起来有些浪漫，实际上青岛在对海带进行研究及综合利用并发现这个“宝藏”的过程，也经历了很长一段历史。“新中国成立后，国外排华势力对中国进行全面封锁，碘作为禁运品即在其中。”张全斌介绍，食用碘不仅能有效预防甲状腺病，同时，碘还是重要的工业原料，是当时的战略物资，在军事上具有重要用途。国际上制碘，通常取自碘矿。我国为了解决碘的问题，寻找过矿山，最后是青岛科学家将研究瞄准了海带。
海带含碘量很高，但我国海域因温度较高导致海带无法生存。为此，我国组织一批科研单位进行攻关。青岛科学家发明的“海带夏苗技术”及“海带南移栽培”，使“舶来品”海带在我国实现养殖，且养殖面积大幅提高。同时，全国制碘小组在青岛成立，从海带中提碘的新工艺的试验在国内获得成功，并逐步实现规模化生产。
“我国海带产业发展起来，最根本的原因就是要解决碘的问题。但是只提取碘就会造成资源浪费，因此，对海带的综合利用就做起来了。”张全斌说。
其实，从20世纪60年代开始，青岛就开始布局海带综合利用并奠定了海洋药物研发基础。彼时，时任海洋所副所长的曾呈奎对海藻研究进行了全面规划；海洋所纪明侯担任海藻化学研究组组长，开展海带提取胶、醇和碘等综合利用研究。“在上世纪60年代中后期，我的导师徐祖洪到海洋所工作，与前辈、同事们一起开展海藻化学研究。”张全斌回忆说，海带综合利用研究在上世纪70年代逐渐火热，这时也被认为是我国对海洋天然产物及药物研究的开始。
徐祖洪（左）指导学生从海带渣中提取多糖，研制海洋药物。（资料图片）
作为徐祖洪的第一位学生，张全斌全程参与了导师牵头的研究课题——从海带渣中提取褐藻多糖硫酸酯，并研发海洋药物。“徐老师发现被丢弃的海带渣中含有较多的多糖，然后进行了提取。其中，提取出的褐藻多糖硫酸酯，在国外已有研究证明其具有抗凝血活性。”张全斌坦言，他们最开始的定位主要是为心血管方面的疾病开发抗凝血、降血脂海洋药物，不过，后来在制备的内部制剂应用中，发现褐藻多糖硫酸酯对治疗肾病更加有效，于是转而聚焦慢性肾衰药物的研制。
从基础研究到工艺提取，再到药用评价，张全斌一路参与和跟踪，见证了海洋药物“海昆肾喜胶囊”的诞生。年，以褐藻多糖硫酸酯为主要成分的海洋药物“海昆肾喜胶囊”上市，这是目前国际上唯一一款治疗慢性肾衰的海洋药物。
在该海洋药物上市后，海洋所关于海藻的药用研究并没有止步。“海藻化学”研究继往开来，如今成为“海藻化学与海洋药物”研究；褐藻多糖硫酸酯的结构优选、提取工艺更加成熟，为研发新一代慢性肾病海洋药物奠定了基础。如今，青岛蓝谷药业有限公司牵手海洋所加快研发升级产品，青岛蓝谷药业表示，投产后预计可实现年收入超10亿元。
我国4个现代海洋药物都来自青岛
在海洋药物研发领域，除海洋所以外，中国海洋大学也是响当当的存在。
年的一天，时任山东海洋学院（现中国海洋大学）副教授的管华诗在实验室做制剂工艺实验。当时，为了降低制剂的黏稠度，他尝试添加了一点从海藻中提取的分散剂，神奇的是，黏结现象很快消失。这极大地触动了管华诗：能否利用这种活性物质，解决心脑血管疾病中的血液黏稠问题？
说干就干。年，他向学校申请并成立海洋药物研究室。以海藻为原料，提取褐藻胶，对其衍生物进行毒理和药效研究。年，海洋药物藻酸双酯钠（PSS）获准立项。年，通过专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。
管华诗（中）在实验室里工作。（资料图片）
PSS是我国的第一个现代海洋药物，它的研制成功，让海洋生物高值化利用受到极大